Muchas células cancerosas pueden dividirse indefinidamente al pulsar un "interruptor de inmortalidad", un truco que la mayoría de los otros tipos de células no pueden realizar. Ahora, los investigadores han descubierto una forma de provocar un cortocircuito en ese interruptor, que puede retrasar o detener la propagación de más de 50 tipos de cáncer, incluido el tipo de cáncer cerebral del que el senador John McCain murió el mes pasado.
En el nuevo estudio, los investigadores examinaron las células de cáncer de cerebro con glioblastoma que habían sido extirpadas de pacientes con cáncer, y encontraron que un pequeño segmento de una proteína común llamada GABP era la clave para permitir que las células cancerosas activaran el llamado interruptor de inmortalidad. Cuando los investigadores eliminaron ese segmento de proteína, las células cancerosas, tanto en platos de laboratorio como cuando se trasplantaron en ratones, dejaron de multiplicarse vorazmente y se comportaron como células meramente mortales.
Los investigadores, dirigidos por Joseph Costello, profesor de neurocirugía y experto en neurooncología de la Universidad de California en San Francisco, dijeron que esperan desarrollar un medicamento que pueda inhibir solo ese pequeño segmento de GABP, privando a las células cancerosas de su clave. al interruptor evitando dañar otras células. (Costello reveló en el estudio que él y un coautor son fundadores de Telo Therapeutics, que se está asociando con la compañía farmacéutica GlaxoSmithKline para buscar moléculas pequeñas que tengan potencial como fármacos).
Los hallazgos fueron publicados hoy (10 de septiembre) en la revista Cancer Cell.
División sin control
Una firma de las células cancerosas es su capacidad de dividirse sin control. Casi todas las demás células pueden dividirse solo un número determinado de veces antes de morir. Las principales excepciones son las células madre, que pueden dividirse a lo largo de la vida de un organismo para reponer todas las otras células que están muriendo, como las células de la sangre y la piel.
La esperanza de vida celular se establece mediante estructuras llamadas telómeros, que cubren los extremos de los cromosomas y sirven como aglets en un cordón de zapato. Con cada división celular, los telómeros se acortan un poco, hasta que, finalmente, son demasiado cortos para proteger la integridad de los cromosomas. Ahí es cuando se detiene la división celular.
Las células madre escapan de esta mortalidad mediante el uso de la telomerasa, una enzima que reconstruye el telómero. De manera indirecta, muchas células cancerosas hacen lo mismo, explotando mutaciones en un gen llamado TERT, la abreviatura de telomerasa transcriptasa inversa. Las células cancerosas que pueden activar este gen pueden, como las células madre, dividirse indefinidamente.
Los científicos han entendido el uso del cáncer del interruptor de la inmortalidad durante años. Investigaciones anteriores han encontrado que más del 90 por ciento de los tumores tienen mutaciones que permiten que los crecimientos activen la expresión de TERT y produzcan telomerasa. Pero los medicamentos contra el cáncer que simplemente bloquean la telomerasa han demostrado ser demasiado tóxicos para los pacientes, porque los medicamentos también ahogan las células madre, lo que limita la capacidad del paciente para producir nuevas células sanguíneas y otras células vitales.
Centrándose en el glioblastoma, la forma más agresiva de cáncer cerebral, el grupo de Costello descubrió una forma de limitar el acceso al interruptor de inmortalidad solo para las células cancerosas, ahorrando células madre. Específicamente, los investigadores encontraron que las células cancerosas estaban usando una parte de la proteína GABP, llamada GABPbeta1L, para activar el interruptor.
La proteína GABP es utilizada por muchos tipos de células para una multitud de tareas, por lo que inhibir esta proteína por completo tendría efectos adversos en todo el cuerpo. En cambio, los investigadores experimentaron con la eliminación solo del elemento GABPbeta1L, utilizando la herramienta de edición de genes CRISPR para hacerlo.
Y funcionó. La proteína GABP que carece de beta1L tuvo un efecto perjudicial en las células cancerosas, pero no tuvo efecto en otras células, según los experimentos que los investigadores hicieron en platos de laboratorio y en ratones.
"Estos hallazgos sugieren que la subunidad beta1L es un nuevo objetivo prometedor para el glioblastoma agresivo y potencialmente los muchos otros tipos de cáncer con mutaciones del promotor TERT", dijo Costello en un comunicado de prensa.
Objetivo de glioblastoma?
McCain y el hijo del ex vicepresidente Joe Biden, Beau Biden, murieron de glioblastomas. Aunque no se sabe públicamente si su forma de glioblastoma tenía mutaciones del promotor TERT, Costello le dijo a Live Science que era probable, dado que se estima que el 83 por ciento de los glioblastomas tienen tales mutaciones.
El Dr. John Laterra, co-líder del Programa de Cáncer de Cerebro en el Centro Integral de Cáncer Sidney Kimmel Sidney de Johns Hopkins en Baltimore, quien no formó parte de esta investigación, dijo que los hallazgos "son de gran importancia potencial dado el papel conocido de TERT en la conducción inmortalidad de células cancerosas y neoplasia maligna de glioma.
"Los hallazgos proporcionan un argumento convincente para el trabajo futuro dirigido a identificar que inhiben a GABPbeta1L u otros reguladores de" la capacidad de GAPB para activar el interruptor de inmortalidad, dijo Laterra a Live Science.
Agregó que será importante replicar este experimento en otros modelos tumorales, preferiblemente aquellos derivados directamente de muestras de pacientes. Además, aunque las células cancerosas ya deficientes en GABPbeta1L crecieron de manera menos agresiva después del trasplante en ratones, se necesita más trabajo en ratones, dijo Laterra. Los investigadores necesitan diseñar un experimento para determinar si el cáncer que ya se ha desarrollado en ratones se puede detener bloqueando o eliminando GABPbeta1L, dijo.
Costello dijo que su grupo y otros colaboradores seguirán dos enfoques en paralelo: la creación de un fármaco de molécula pequeña que se dirige a GABPbeta1L y el desarrollo de una terapia basada en CRISPR que puede alterar genes humanos para que no produzcan GABPbeta1L. El enfoque CRISPR se realizó para las células de cáncer de cerebro humano trasplantadas en ratones en este experimento. Los investigadores están trabajando con GSK en el proyecto anterior. Sin embargo, ambos enfoques son altamente experimentales y tomarán varios años para desarrollarse, dijo Costello a Live Science.
